Das atypische Antidepressivum und neurorestorative Tianeptin ist ein μ-Opioidrezeptor-Agonist

Zusammenfassung

Die derzeitigen pharmakologischen Behandlungen von Depression und verwandten Störungen weisen erhebliche Probleme auf, darunter niedrige Ansprechraten, einen langsamen Eintritt therapeutischer Wirkungen, Wirkverlust im Zeitverlauf und schwerwiegende Nebenwirkungen. Daher besteht dringender Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen, die diese Probleme adressieren. Interessanterweise erfüllt das atypische Antidepressivum Tianeptin bereits teilweise diese klinischen Ziele. Trotz drei Jahrzehnten Grundlagen- und klinischer Forschung sind das molekulare Ziel von Tianeptin und sein Wirkmechanismus jedoch weiterhin nicht eindeutig geklärt. Hier berichten wir über die Charakterisierung von Tianeptin als Agonist am μ-Opioidrezeptor (MOR). Mithilfe von Radioliganden-Bindungs- und zellbasierten funktionellen Assays, darunter auf Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer basierende Tests für G-Protein-Aktivierung und cAMP-Akkumulation, identifizierten wir Tianeptin als wirksamen MOR-Agonisten (K(i Human) 383 ± 183 nM, EC(50 Human) 194 ± 70 nM und EC(50 Mouse) 641 ± 120 nM für die G-Protein-Aktivierung). Tianeptin war außerdem ein vollständiger δ-Opioidrezeptor-(DOR-)Agonist, allerdings mit deutlich geringerer Potenz (EC(50 Human) 37,4 ± 11,2 μM und EC(50 Mouse) 14,5 ± 6,6 μM für die G-Protein-Aktivierung). Am κ-Opioidrezeptor (KOR, Mensch und Ratte) war Tianeptin dagegen inaktiv. Auf Grundlage dieser pharmakologischen Daten schlagen wir vor, dass die Aktivierung von MOR – oder die duale Aktivierung von MOR und DOR – das initiale molekulare Ereignis sein könnte, das viele der bekannten akuten und chronischen Wirkungen dieser Substanz, einschließlich ihrer antidepressiven und anxiolytischen Effekte, auslöst.