Langfristige orale Methylphenidatbehandlung bei jugendlichen und erwachsenen Ratten: Unterschiedliche Auswirkungen auf Hirnmorphologie und -funktion

Zusammenfassung

Methylphenidat ist ein häufig verordnetes Psychostimulans zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen, was Fragen nach möglichen Einflüssen auf das sich entwickelnde Gehirn aufwirft. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Auswirkungen einer dreiwöchigen oralen Behandlung mit Methylphenidat (5 mg/kg) gegenüber Vehikel auf Hirnstruktur und -funktion bei jugendlichen (postnataler Tag [P]25) und erwachsenen (P65) Ratten. Nach einer einwöchigen Auswaschphase nutzten wir multimodale Magnetresonanztomografie (MRT), um Alters- und Behandlungseffekte auf die mittels unabhängiger Komponentenanalyse bestimmte funktionelle Konnektivität (Ruhezustands-fMRT), d-Amphetamin-induzierte neuronale Aktivierungsreaktionen (pharmakologische MRT), Gewebevolumina der grauen und weißen Substanz sowie kortikale Dicke (postmortale strukturelle MRT) und die strukturelle Integrität der weißen Substanz (postmortale Diffusionstensorbildgebung, DTI) zu untersuchen. Es fanden sich zahlreiche altersbezogene Unterschiede, darunter kortikale Ausdünnung, Entwicklung der weißen Substanz, stärkere dopaminvermittelte Aktivierungsreaktionen und erhöhte striatale funktionelle Konnektivität. Methylphenidat verringerte die Stärke des anterior-zingulären kortikalen Netzwerks sowohl bei jugendlichen als auch bei erwachsenen Tieren. Im Gegensatz zu klinischen Beobachtungen aus Studien mit ADHS-Patienten erhöhte Methylphenidat bei Ratten weder das Volumen der weißen Substanz noch die kortikale Dicke. Dennoch war die DTI-basierte fraktionelle Anisotropie nach Behandlung im Jugendalter im vorderen Teil des Corpus callosum erhöht. Darüber hinaus wirkte Methylphenidat bei Jugendlichen und Erwachsenen unterschiedlich, erkennbar an einem reduzierten Striatumvolumen und einer verminderten Myelinisierung nach Behandlung im Jugendalter, obwohl keine nachteiligen Behandlungseffekte auf die funktionelle Aktivität des Striatums beobachtet wurden. Unsere Befunde kleiner, aber signifikanter altersabhängiger Effekte einer Psychostimulanzienbehandlung im Striatum gesunder Ratten unterstreichen die Bedeutung weiterer Forschung bei Kindern und Jugendlichen, die Methylphenidat ausgesetzt sind.