Dissoziationen zwischen kognitiven und motorischen Effekten von Psychostimulanzien und Atomoxetin bei hyperaktiven DAT-KO-Mäusen

Zusammenfassung

Begründung: Psychostimulanzien wie Amphetamin und Methylphenidat, die am Dopamintransporter (DAT) angreifen, sind die am häufigsten eingesetzten Medikamente zur Behandlung von Hyperaktivität und kognitiven Defiziten bei Menschen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Während Psychostimulanzien bei gesunden Personen die Aktivität steigern können, üben sie bei Menschen mit ADHS sowie bei hyperaktiven Mäusen ohne Dopamintransporter (DAT-KO-Mäuse) einen „paradoxen“ beruhigenden Effekt aus. Der Wirkmechanismus dieser Medikamente und ihre Auswirkungen auf die Kognition bei fehlendem DAT sind jedoch noch unzureichend verstanden. Ziel dieser Studie war es, die Effekte von Psychostimulanzien sowie noradrenergen und serotonergen Substanzen auf die Kognition bei DAT-KO-Mäusen und normalen (WT-)Wurfgeschwistern zu untersuchen.

Methoden: Wir verwendeten eine kürzlich entwickelte Verhaltensapparatur, das automatisierte H-Labyrinth. Im H-Labyrinth müssen nacheinander drei unterschiedliche Regeln gelernt werden: verzögerte Alternation, Nichtalternation und Umkehrlernen.

Ergebnisse: Die Behandlung von WT-Tieren mit Psychostimulanzien reproduzierte das Verhalten unbehandelter DAT-KO-Mäuse, während sie die kognitive Leistung der DAT-KO-Mäuse „paradoxerweise“ wiederherstellte. Weitere Untersuchungen zur möglichen Beteiligung anderer Monoaminsysteme an der Regulation kognitiver Funktionen zeigten, dass der Noradrenalintransporter-Blocker Atomoxetin die kognitive Leistung von DAT-KO-Mäusen verbesserte, ohne die Hyperaktivität zu beeinflussen. Dagegen hatte der nichtselektive Serotoninrezeptor-Agonist 5CT, der die Hyperaktivität bei DAT-KO-Mäusen antagonisiert, keinen Einfluss auf kognitive Funktionen.

Schlussfolgerungen: Zusammengenommen erlauben diese Daten eine Trennung der lokomotorischen und kognitiven Effekte von ADHS-Medikamenten und legen nahe, dass die Kombination aus DAT-KO-Mäusen und automatisiertem H-Labyrinth ein leistungsfähiges experimentelles Paradigma für die präklinische Entwicklung therapeutischer Ansätze bei ADHS darstellen kann.