Methylphenidat

Dopamin-(DA-)D2-ähnliche Autorezeptoren sind ein wichtiger Bestandteil des DA-Systems. Ihr Einfluss auf die postsynaptische DA-Signalübertragung ist jedoch nicht gut verstanden. Direkt oder indirekt sind sie an Drogenmissbrauch sowie an der Behandlung von Schizophrenie und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung beteiligt: DA-Autorezeptoren beeinflussen die Verhaltenswirkung von Kokain und Methylphenidat und könnten Ziel antipsychotischer Medikamente wie Haloperidol sein. DA-Autorezeptoren wirken auf zwei Ebenen: Somatodendritische Autorezeptoren beeinflussen vor allem die Feuerungsrate von DA-Neuronen, während präsynaptische Autorezeptoren die Neurotransmitterfreisetzung an axonalen Endigungen kontrollieren. Hier entwickeln wir ein mathematisches Modell, das die Dynamik dieses dualen Autoregulationssystems abbildet. Unser Modell sagt eine biphasische Autorezeptorreaktion zwischen DA-Terminalen und somatodendritischen Regionen voraus, welche die postsynaptische Integration dopaminerger Feuerungsmuster beeinflusst. Wir nutzten das Modell, um zu untersuchen, wie die Hemmung der DA-Wiederaufnahme die Übersetzung der Feuerungsaktivität von DA-Zellen in die Aktivierung postsynaptischer DA-Rezeptoren beeinflusst. Während die Wiederaufnahmehemmung die tonische Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren mit niedriger Affinität erhöhte, sättigten Rezeptoren im hochaffinen Zustand und wurden dadurch unempfindlich gegenüber phasischer DA-Signalübertragung. Dieser Effekt zeigte eine ausgeprägte regionale Spezifität: Hochaffine DA-Rezeptoren im Nucleus accumbens sättigten bereits bei geringer Wiederaufnahmehemmung, im dorsalen Striatum dagegen erst bei stärkerer Wiederaufnahmehemmung. Auf Grundlage der Sättigung hochaffiner Rezeptoren sagte das Modell voraus, dass der Wegfall der Autorezeptorkontrolle zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Kokain führt.

Hinsichtlich eines möglichen negativen Einflusses von Methylphenidat auf das Wachstum bestehen gewisse Kontroversen. Die Autoren werteten die klinischen Unterlagen von 187 Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung aus, die mit Methylphenidat behandelt wurden. Gewicht, Körpergröße und Body-Mass-Index der Patienten wurden bei Diagnosestellung und während einer vierjährigen Nachbeobachtung gemessen. Die Methylphenidatdosis wurde schrittweise auf bis zu 1,31 + 0,2 mg/kg/Tag erhöht. Bei Diagnosestellung lag das mittlere Gewicht 0,697 kg unter dem für das Alter erwarteten Mittelwert. Diese Differenz nahm bis auf 4,274 kg zu (nach 30 Behandlungsmonaten), verringerte sich anschließend jedoch auf 1,588 kg (nach 48 Behandlungsmonaten). Die mittlere Körpergröße lag bei Diagnosestellung 0,42 cm unter der für das Alter erwarteten mittleren Größe. Diese Differenz nahm bis auf 2,69 cm zu (nach 30 Behandlungsmonaten), verringerte sich anschließend jedoch auf 0,83 cm (nach 48 Behandlungsmonaten). Der Zusammenhang zwischen Ernährungsstatus und den negativen Effekten auf die Wachstumskurve dieser Patienten würde eine Optimierung der Ernährung erfordern, um die anthropometrischen Variablen wieder zu normalisieren.

Hintergrund: Obwohl Defizite beim attentionalen Set-Shifting bei Personen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) beschrieben wurden, wird dies in Tiermodellen nur selten untersucht.

Methoden: Diese Studie verglich spontan hypertensive Ratten (SHR; ein genetisches Tiermodell für ADHS) mit Wistar-Kyoto- (WKY) und Sprague-Dawley-Ratten (SD; normoaktive Kontrollstämme) hinsichtlich ihrer Leistung in einer Attentional-Set-Shifting-Aufgabe (ASST). Darüber hinaus wurden die dosisabhängigen Effekte von Methylphenidat (MPH) auf das attentionale Set-Shifting bei SHR untersucht. In Experiment 1 wurden ASST-Verfahren bei jeweils 8 SHR-, WKY- und SD-Ratten im Alter von 5 Wochen durchgeführt. Erfasst wurden mittlere Latenzzeiten in der Anfangsphase, Fehlertypen und -anzahl sowie die Anzahl der Durchgänge bis zum Erreichen des Kriteriums in jeder Stufe. In Experiment 2 wurden 24 SHR-Ratten zufällig drei Gruppen mit jeweils 8 Tieren zugeteilt: MPH-L (niedrigere Dosis), MPH-H (höhere Dosis) und SHR-Vehikel. Ab einem Alter von 3 Wochen erhielten sie über 14 aufeinanderfolgende Tage jeweils 2,5 mg/kg bzw. 5 mg/kg MPH oder Kochsalzlösung. Alle Ratten wurden im Alter von 5 Wochen mit der ASST getestet.

Ergebnisse: Die SHR zeigten insgesamt eine schlechtere ASST-Leistung als die Kontrollstämme WKY und SD. Es wurden signifikante Stamm-Effekte auf die mittlere Latenz [F (2, 21) = 639,636, p < 0,001] und die Anzahl der Durchgänge bis zum Kriterium [F (2, 21) = 114,118, p < 0,001] beobachtet. SHR wiesen mehr perseverative und regressive Fehler auf als die Kontrollstämme (p < 0,001). Nach der MPH-Behandlung zeigten die beiden MPH-behandelten Gruppen signifikant längere Latenzen und benötigten weniger Durchgänge bis zum Erreichen des Kriteriums als die SHR-Vehikelgruppe; die MPH-L-Gruppe benötigte zudem in mehr Stufen weniger Durchgänge bis zum Kriterium als die MPH-H-Gruppe. Es fanden sich signifikante Haupteffekte der Behandlung [F (2, 21) = 52,174, p < 0,001] und des Fehlersubtyps [F (2, 42) = 221,635, p < 0,01].

Schlussfolgerungen: SHR könnten beim Diskriminationslernen, Umkehrlernen und attentionalen Set-Shifting beeinträchtigt sein. Unsere Studie liefert Hinweise darauf, dass MPH die Leistung von SHR beim attentionalen Set-Shifting verbessern kann und dass eine niedrigere Dosis wirksamer ist als eine höhere.

Hintergrund: Die vorliegende Studie untersuchte bei unerfahrenen Soldaten unter dem Einfluss von Methylphenidat (MPH) während der vorbereitenden Zielphase einer praktischen Pistolenschießaufgabe die absolute Alpha-Leistung mittels quantitativer Elektroenzephalografie (qEEG) in bilateralen temporalen und parietalen Kortizes. Da Methylphenidat nachweislich aufgabenbezogene kognitive Funktionen verbessert, erwarteten wir in der MPH-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe während der Vorbereitungsphase gegenüber der Baseline vor dem Schuss eine stärkere bihemisphärische kortikale Aktivierung.

Methoden: Zwanzig gesunde, unerfahrene Soldaten wurden in einem randomisierten doppelblinden Design gleichmäßig einer Kontrollgruppe (KG; n = 10) und einer MPH-Gruppe mit 10 mg (MG; n = 10) zugeteilt. Die Teilnehmenden führten eine Pistolenschießaufgabe aus, während die elektroenzephalografische Aktivität aufgezeichnet wurde.

Ergebnisse: Für Verhaltensmaße fanden sich Haupteffekte der Gruppe und der Übungsblöcke; für die EEG-Maße zeigten sich Interaktionen zwischen Gruppe und Phasen an den Elektroden T3, T4, P3 und P4. Bei den Verhaltensmaßen zeigte die MPH-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant schlechtere Schießleistung; außerdem verbesserten sich die Werte in beiden Gruppen über die Übungsblöcke signifikant. In den EEG-Daten beobachteten wir über die Übungsblöcke eine signifikante Zunahme der Alpha-Leistung, die in der MPH-Gruppe jedoch signifikant niedriger war als in der Placebogruppe. Zudem zeigte sich während PTM an den Elektroden T4 und P4 eine signifikante Abnahme der Alpha-Leistung.

Schlussfolgerung: Obwohl wir keine Korrelation zwischen Verhaltens- und EEG-Daten fanden, zeigen unsere Ergebnisse, dass MPH das Erlernen der Aufgabe bei gesunden Personen nicht verhinderte. Während der Übungsblöcke (PBs) begünstigte es die Leistung gegenüber der Kontrollgruppe jedoch ebenfalls nicht. Die ZNS-Wirkungen von MPH scheinen zunächst eine Phase der Neujustierung integrierter Prozesse des sensomotorischen Systems zu erfordern. Anders formuliert scheint MPH aufgrund einer möglichen Modulation neuronaler Aktivität eine anfängliche Instabilität hervorzurufen, die sich durch niedrigere Alpha-Leistung und damit höhere kortikale Aktivität erklären lässt. Nach Ende von PB1 stellte sich durch die Wiederholung der Aufgabe offenbar eine neue Stabilisierung neuronaler Schaltkreise ein, verbunden mit höherer kortikaler Aktivität während der Aufgabe. Zusammenfassend war die Leistung der MPH-Gruppe zunächst nicht besser als die der Kontrollgruppe, übertraf diese später jedoch, ohne statistische Signifikanz zu erreichen.