Methylphenidat

Verstärkende Wirkungen von Methamphetamin in einem Tiermodell der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung – der spontan hypertensiven Ratte

Wir geben einen Überblick über Strategien zur Entwicklung von Tiermodellen für die Untersuchung und Auswahl von Substanzen mit potenziellem therapeutischem Nutzen bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). ADHS ist eine Verhaltensstörung unbekannter Ätiologie und Pathophysiologie. Nach heutigem Verständnis spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle in ihrer Ätiologie. Eine Beteiligung dopaminerger und noradrenerger Systeme an der Pathophysiologie der ADHS ist wahrscheinlich. Wir beschreiben die klinischen Merkmale der ADHS, darunter Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität, und wie diese für Laboruntersuchungen operationalisiert werden. Maße der zeitlichen Belohnungsabwertung (nicht jedoch vorzeitiges Reagieren) scheinen bekannte Arzneimittelwirkungen gut vorherzusagen (Behandlungsvalidität). Häufig verwendete Open-Field-Maße der Überaktivität besitzen in menschlichen Populationen keine Behandlungsvalidität. Es wurden mehrere Tiermodelle vorgeschlagen, die ADHS-Symptome nachbilden. Am häufigsten verwendet werden die spontan hypertensive Ratte (SHR) und Tiere mit 6-Hydroxydopamin-Läsionen (6-OHDA). Bislang fehlt der SHR jedoch die Behandlungsvalidität, und die Wirkungen von Arzneimitteln auf Impulsivitäts- und Unaufmerksamkeitssymptome wurden bei 6-OHDA-läsionierten Tieren nicht umfassend untersucht. Beim gegenwärtigen Entwicklungsstand gibt es keine in-vivo-Modelle mit nachgewiesener Wirksamkeit zur Untersuchung und Auswahl von Substanzen mit potenziellem therapeutischem Nutzen bei ADHS. Die zeitliche Belohnungsabwertung gewinnt jedoch in ADHS-Theorien zunehmend an Bedeutung, und es gibt gute Hinweise darauf, dass die Bewertung verzögerter Belohnungen nach Behandlung mit Stimulanzien zunimmt. Operante Verhaltensparadigmen, die Arzneimittelwirkungen in Situationen verzögerter Verstärkung messen, erscheinen daher sowohl bei normalen Ratten als auch in ausgewählten Modellen für die Zukunft vielversprechend.

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Methylphenidat und Wenn-dann-Pläne sind bei der Modulation der P300 und der Verbesserung der Reaktionshemmung bei Kindern mit ADHS vergleichbar

Eine gestörte Funktion des präfrontalen Kortex und des anterioren cingulären Kortex sowie eine entsprechend reduzierte P300 liegen vermutlich den Defiziten exekutiver Funktionen bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zugrunde. Unter Verwendung eines kombinierten Klassifikations- und Go/NoGo-Aufgabenparadigmas untersuchte die vorliegende Studie, ob eine Medikation mit Methylphenidat (MPH) die mittels hochauflösendem Elektroenzephalogramm (EEG) gemessene P300 moduliert und die Reaktionshemmung bei Kindern mit ADHS erleichtert. Darüber hinaus wurden die Effekte von MPH mit den Effekten der Selbstregulation durch Wenn-dann-Pläne verglichen (Gollwitzer in Am Psychol 54: 493–503, 1999). Sowohl MPH als auch Wenn-dann-Pläne modulierten die P300 und verbesserten die Hemmung einer unerwünschten Reaktion in einer Go/NoGo-Aufgabe auf dasselbe Niveau, das bei Kindern ohne ADHS beobachtet wurde. Wichtig ist, dass Selbstregulationsstrategien bei Kindern mit ADHS eine wertvolle Alternative zur Medikation mit MPH darstellen könnten.

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Medikamentöse Behandlung der ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung) im Erwachsenenalter in Deutschland

Hintergrund: Bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) handelt es sich um eine psychische Störung. Die betroffenen Personen sind in der Regel überaktiv, unachtsam und leichtfertig. Diese Erkrankung beginnt immer im Kindesalter, kann aber bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben. Sie wirkt sich für die Betroffenen in nahezu allen Lebensbereichen aus. Die Lebensqualität ist häufig infolge der typischen Symptome und der hohen Rate an Begleiterkrankungen eingeschränkt. Eine bewährte Form der Therapie ist die Behandlung mit anregend wirkenden Arzneimitteln. In erster Linie wird der Wirkstoff Methylphenidat eingesetzt. Er ist für die Behandlung der ADHS im Erwachsenenalter in Deutschland nicht zugelassen. Das führt dazu, dass viele betroffene Erwachsene keine entsprechende Medikation erhalten.

Forschungsfrage: In dem vorliegenden Bericht (Health Technology Assessment [HTA]) werden die gewünschte Wirkung (Effektivität), die Wirkung in Zusammenhang mit den Kosten (Kosten-Effektivität) sowie ethische, soziale und rechtliche Gesichtspunkte bei der medikamentösen Behandlung von Erwachsenen mit einer ADHS betrachtet.

Methodik: In wissenschaftlichen Datenbanken wird im August 2009 eine systematische Literatursuche durchgeführt. Gefundene Literaturstellen müssen vorab definierten Kriterien entsprechen. Die Daten der Literaturstellen werden gezielt herausgesucht, bewertet und zusammenfassend beurteilt. Ergänzend wird eine Handsuche durchgeführt.

Ergebnisse: Insgesamt erfüllen 19 Studien, davon neun kontrollierte Studien, mit zufälliger Verteilung der Versuchspersonen bezüglich der Behandlung, fünf Metaanalysen (Untersuchung von zusammengefassten Einzelstudien), drei Studien zu wirtschaftlichen und zwei zu rechtlichen Gesichtspunkten die vorgegebenen Einschlusskriterien. Alle bewerteten randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) zeigen, dass unter medikamentöser Behandlung vor allem mit Arzneimitteln mit anregender Wirkung (Methylphenidat und Amphetaminen) und Atomoxetin eine Verbesserung der ADHS-Symptome bei Erwachsenen im Vergleich zu einer Placebobehandlung auftritt. Die Ansprechraten belaufen sich in den Kontrollgruppen zwischen 7 % und 42 %, in den Behandlungsgruppen zwischen 17 % und 59,6 %. In den Metaanalysen werden die Ergebnisse aus den RCT bestätigt. Insgesamt lassen sich für Patienten mit ADHS hohe jährliche direkte (z. B. für Medikamente) und indirekte (z. B. für Verdienstausfall) Kosten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe feststellen. Die durchschnittlichen Medikamentenkosten für Erwachsene mit ADHS betragen zwischen 1.262 US-Dollar im Jahr 1998 und 1.673 US-Dollar im Jahr 2001 (Währung und Inflation berücksichtigt: für 2009 zwischen 1.270 und 1.619 Euro). Im Zusammenhang mit der Einnahme von Arzneimitteln mit stimulierender Wirkung können Betroffene in den Bereichen Straßenverkehr, Reisen und Sport eingeschränkt sein. Für ethische und soziale sowie für rechtliche Aspekte in Bezug zur medikamentösen Therapie bei Erwachsenen mit einer ADHS werden keine entsprechenden Studien gefunden.

Diskussion / Schlussfolgerung: Insbesondere bei Methylphenidat und Atomoxetin sind positive Effekte der medikamentösen Therapie nachweisbar. Dabei muss eine Dosiseinstellung abgestimmt auf die jeweilige betroffene Person erfolgen, um ein optimales Ansprechen der Medikamente zu erreichen. Medikamentöse Behandlung der ADHS im Erwachsenenalter in Deutschland DAHTA 2 von 240 Um genauere Aussagen über die Kosten-Wirkung der medikamentösen Therapie bei Erwachsenen mit einer ADHS zu treffen, sind weitere gesundheitsökonomische Studien erforderlich. Abgesehen vom zweifelsfrei psychiatrischen Krankheitsbild wird allein schon aus gesundheitsökonomischen Gründen empfohlen, die Voraussetzungen für eine angemessene Versorgung mit diesen Medikamenten auch für Erwachsene zu schaffen.

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ADHS im Kindes- und Jugendalter – Behandlungsmethoden und Bedeutung für den Unterricht in der Schule

Hyperaktive, unaufmerksame und unruhige Kinder und Jugendliche gibt es scheinbar fast in jeder Familie und in jeder Klasse. Das „Phänomen des unruhigen Kindes“, auch oft als „Zappelphilipp“ bezeichnet, ist alltäglich und in vielen Medien vertreten. Die Störung und das Medikament Ritalin® sind häufig Gegenstand vieler Sendungen, Filme und Serien im Fernsehen, so in „The Simpsons“, „Desperate Housewives“ oder „Galileo“, „Quarks und Co“ und ähnlichen. Aber auch Unmengen an Literatur wird angeboten von „Ratgeber ADHS. Informationen für Betroffene, Lehrer und Erzieher zu Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörungen“ (DÖPFNER, M. ET AL. 2007b) bis hin zu „Albtraum ADS. Wie Eltern sich helfen können“ ( MÄHLER, B ET AL. 2007). Sowohl die Kinder als auch die Eltern werden damit konfrontiert. Viele glauben daher, hyperaktive und unaufmerksame Kinder zu haben oder welche zu sein. Eine Frage, die bei der Recherche zu dem Thema Hyperaktivität und Mangel an Aufmerksamkeit aufkommt, ist: „Ist ADHS eine moderne Krankheit?“. Die zweite Frage, die der ersten rasch folgt, ist: „Ist ADHS eine Krankheit?“. Der Schwerpunkt dieser wissenschaftlichen Hausarbeit liegt auf den Behandlungsmethoden der ADHS und der Bedeutung für den Unterricht in der Schule. Dabei wird hauptsächlich Bezug auf Kinder und Jugendliche genommen, obwohl auch Erwachsene an dieser Störung leiden. Bei Behandlungsmethoden werden vor allem Medikamente mit Methylphenidat im Vordergrund stehen.

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Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ADHS – Eine populationsbasierte retrospektive Studie über Behandlungsverläufe von Kindern und Jugendlichen mit zentral wirksamen Substanzen in einer Kinder- und Jugendpsychiatrischen Praxis

Anhand des Datenmaterials von 103 Patienten einer Kinder- und Jugendpsychiatrischen Praxis mit der Diagnose Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperkinetisches Syndrom (ADHS) wurde eine retrospektive Analyse des medikamentösen Behandlungsverlaufes durchgeführt. Fokussiert wurde auf erwünschte und unerwünschte Effekte der Behandlung mit Methylphenidat, Amphetamin und Atomoxetin in verschiedenen galenischen Zubereitungen.

Das erste ADHS-bezogene Arztgespräch erfolgte im Alter von durchschnittlich 8,6 Jahren, die ersten Medikamentenverordnungen folgten mit etwa einjährigem Abstand zum Erstgespräch. Bei 90% der Kinder wurden Komorbiditäten festgestellt. Kinder mit einer Hyperaktivität (ICD 10; F 90.1) wiesen signifikant häufiger und mehr komorbide Störungen auf als Kinder ohne Hyperaktivität (ICD 10; F 90.0). Die häufigsten Komorbiditäten waren Störungen des Sozialverhaltens und Entwicklungsstörungen.

Als Monotherapien wurden Methylphenidat in kurzwirksamen Zubereitungen (IR-MPH) und in retardierten Präparationen, Atomoxetin (ATX) und Amphetamin verordnet. Kombiniert wurden mit abnehmender Häufigkeit IR-MPH mit retardiertem MPH, ATX mit retardiertem MPH, ATX mit IR-MPH, Amphetamin mit IR-MPH und Amphetamin mit ATX. Auslassversuche wurden ebenfalls durchgeführt. Bezüglich der Einnahmedauer zeigten sich medikamentenspezifische Unterschiede: IR-MPH wurde als Monotherapie und in Kombination mit retardiertem MPH am längsten ohne Medikamentenwechsel eingenommen.

Bei 90% der Kinder wurden unerwünschte Ereignisse beschrieben. Im ersten Halbjahr nach Therapiebeginn wurden signifikant mehr unerwünschte Ereignisse dokumentiert als in den nachfolgenden Behandlungshalbjahren. Im Durchschnitt wurde bei jedem fünften Arztbesuch ein unerwünschtes Ereignis dokumentiert. Am häufigsten waren Schlafstörungen, Appetitstörungen, Ticstörungen und Bauchschmerzen. Insbesondere in den ersten Monaten der medikamentösen Therapie wiesen die Kinder Wachstumsverzögerungen auf. Auch im weiteren Verlauf der Behandlung waren geringfügige Verzögerungen zu beobachten. Bei Einnahme von MPH-Retardpräparaten wurden signifikant häufiger unerwünschte Ereignisse beschrieben als bei Therapien mit den übrigen Medikamenten und Medikamentenkombinationen oder bei Durchführung von Auslassversuchen. Alle weiteren Medikamente und Medikamentenkombinationen unterschieden sich nicht hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Ereignisse voneinander oder von den Auslassversuchen.

Die therapeutischen Effekte wurden von den behandelnden Ärzten zu fast einem Drittel als günstig eingestuft, ohne dass signifikante Unterschiede zwischen den Medikamenten und Medikamentenkombinationen zu beobachten waren. Ungünstige Verläufe wurden signifikant häufiger unter der Kombination von ATX mit einem IR-MPH-Präparat beschrieben.

Die Studie legt nahe, dass in der medikamentösen Therapie des ADHS IR-MPH als Monotherapie sowie in Kombination mit retardiertem MPH aufgrund des günstigen Profils bevorzugt werden sollte. Bei Therapien mit MPH-Retardpräparaten alleine sowie der Kombination von ATX mit IR-MPH muss das Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil im Einzelfall beurteilt werden.

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Pharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS

Die Leitlinien für die Behandlung hyperkinetischer Störungen im Kindes- und Jugendalter beinhalten neben einer medikamentösen Therapie nichtmedikamentöse – wie psychologische, pädagogische und psychosoziale – Maßnahmen. Die Diagnosestellung sollte in Übereinstimmung mit DSM-IV- bzw. ICD-10-Kriterien erfolgen und auf einer umfassenden Anamnese und diagnostischen Beurteilung beruhen. Eine Pharmakotherapie ist nicht immer angezeigt. Zum jetzigen Zeitpunkt sind Stimulanzien und Atomoxetin das Mittel der Wahl zur pharmakologischen Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung. Sie sind indiziert, wenn verhaltenstherapeutische und psychoedukative Maßnahmen allein nicht ausreichen. Mittlerweile sind neu zugelassene Medikamente und Arzneimittel hinzugekommen, deren Wirkung über den Tag anhält. Darüber hinaus wurde mit Atomoxetin ein Nichtstimulans zugelassen, das inzwischen häufig eingesetzt wird. Allerdings sind alle diese neuen Medikamente mit höheren Kosten verbunden und die Auswahl zwischen ihnen kann schwierig sein.

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Methylphenidatbehandlung bei Erwachsenen mit Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung

In der vorgestellten Studie wurde die Wirksamkeit von unretardiertem Methylphenidat (MPH) bei der Behandlung von Erwachsenen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) unter Berucksichtigung des Storungssubtyps entsprechend den DSM-IV-Kriterien und aktueller psychiatrischer Komorbiditat untersucht. In einem offenen, unkontrollierten Design wurden 47 Patienten (18.59 Jahre, n=27 kombinierter Typ, n=20 unaufmerksamer Typ) wahrend 7 Wochen mit durchschnittlich 0,5 mg MPH/ kg/Korpergewicht behandelt; 39 Patienten beendeten die Studie. Patienten mit kombiniertem und unaufmerksamem Typ sprachen sowohl hinsichtlich klinischer Symptomatik (sehr gute/gute Symptomreduktion kombinierter Typ: 73,9%, unaufmerksamer Typ: 66,7%) als auch hinsichtlich der erfassten neuropsychologischen Parameter (Daueraufmerksamkeit, Wahrnehmungstempo, Aufmerksamkeitsteilung) vergleichbar gut auf die Behandlung an. Patienten mit ADHS und aktueller psychiatrischer Komorbiditat (n=16) wiesen im Vergleich zu Patienten mit ADHS ohne weitere psychiatrische Komorbiditat (n=23) trotz signifikant hoherer MPH-Dosis [0,56 (?}0,17) mg/kg vs. 0,46 (?}0,13) mg/kg; p=0,004] bei Studienende noch signifikant mehr ADHS-Symptomatik auf [T2-Gesamtwert Brown Attention Deficit Disorder Scales (BADDS) ADHS mit psychiatrischer Komorbiditat 66,2 (?}15,5), ADHS ohne psychiatrische Komorbiditat 51,7 (?}13,7); p=0,04]. Patienten mit ADHS und klinisch relevanter depressiver Symptomatik (Beck-Depressionsinventar .18), profitierten signifikant weniger von der Behandlung als Patienten ohne komorbide depressive Symptomatik [T2-BADDSGesamtwert ADHS mit depressiver Symptomatik 70,7 (?}15,9), ADHS ohne depressive Symptomatik 48,1 (?}21,2).; p=0,001].

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Behandlung von ADHS mit Atomoxetin. Empfehlung zur Medikamentenumstellung von Stimulanzien auf Atomoxetin

Die Mehrzahl der wegen einer ADHS in der Praxis vorgestellten Kinder erhält keine Medikation, obwohl die Pharmakotherapie des ADHS der effizienteste Baustein eines multimodalen Behandlungsansatzes darstellt. Im Allgemeinen wird bei wegen ADHS medikamentös behandelten Kindern das Stimulanz Methylphenidat verabreicht. Nachteilig bei einer Stimulanzientherapie sind jedoch die teils fehlende oder nicht ausreichende Wirksamkeit, das Nebenwirkungs- sowie das Missbrauchspotenzial. Der selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Atomoxetin bietet sich hier als Alternative an. Dessen Pharmakologie, Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern und Jugendlichen werden vorgestellt sowie Hinweise für die Überleitung von Stimulanzien auf Atomoxetin gegeben.

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Das hyperkinetische Syndrom (Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung) des Erwachsenenalters

Das Krankheitsbild des hyperkinetischen Syndroms (HKS) oder der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung beim Erwachsenen ist im deutschsprachigen Raum wenig bekannt. Es ist davon auszugehen, daß etwa ein Drittel der betroffenen Kinder Symptome auch im Erwachsenenalter zeigt. Beim Mischtypus finden sich sowohl Konzentrationsprobleme als auch motorische Unruhe und Impulsivität, deutliche Betonung der einen (vorwiegend unaufmerksamer Typus) oder anderen (vorwiegend hyperaktiv-impulsiver Typus) Symptomengruppe ist möglich. Die retrospektive Diagnose eines HKS im Kindesalter kann schwierig sein. Desorganisation im beruflichen und privaten Bereich, emotionale Störungen und Streßintoleranz sind bei Erwachsenen mit HKS häufig, Symptome von oft mit dem HKS vergesellschafteten Teilleistungsstörungen wie Lese- und Rechtschreibschwäche, Dysgraphie und Dyskalkulie können persistieren. Differentialdiagnostisch sind v. a. affektive Störungen, Angststörungen und dissoziale Entwicklungsstörungen abzugrenzen, wobei eine Komorbidität des HKS mit diesen Krankheitsbildern vorkommen kann. Ätiologisch ist eine genetische Ursache wahrscheinlich.Pathogenetisch ergeben sich Hinweise auf eine komplexe Dysregulation verschiedener Neurotransmitter. Therapeutisch können Pemolin und Methylphenidat, außerdem trizyklische Antidepressiva oder Betarezeptorenblocker eingesetzt werden; günstige Effekte sind wahrscheinlich für Moclobemid, Bupropion, Fluoxetin und Venlafaxin.

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