Atomoxetin

Zusammenhänge von Schlafstörungen mit ADHS: Implikationen für die Behandlung

Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist häufig mit gestörtem oder beeinträchtigtem Schlaf verbunden. Die Beziehungen zwischen ADHS, Schlafproblemen, psychiatrischen Komorbiditäten und Medikamenten sind komplex und multidirektional. Die Ergebnisse veröffentlichter Studien, die den Schlaf von Menschen mit ADHS mit dem typisch entwickelter Kontrollpersonen vergleichen, stimmen am stärksten hinsichtlich folgender Zusammenhänge mit ADHS überein: Hypopnoe/Apnoe und periodische Extremitätenbewegungen im Schlaf oder nächtliche motorische Aktivität in polysomnografischen Studien; verlängerte Einschlaflatenz und kürzere Schlafdauer in aktigrafischen Studien; sowie Widerstand gegen das Zubettgehen, Schwierigkeiten beim morgendlichen Erwachen, Einschlafprobleme, schlafbezogene Atmungsstörungen, nächtliches Erwachen und Tagesschläfrigkeit in subjektiven Studien. ADHS tritt zudem häufig gemeinsam mit Schlafstörungen auf (obstruktive Schlafapnoe, periodische Extremitätenbewegungsstörung, Restless-Legs-Syndrom und zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen). Psychostimulanzien sind mit beeinträchtigtem oder gestörtem Schlaf verbunden, können manche Patienten mit ADHS jedoch „paradoxerweise“ beruhigen und durch Symptomlinderung den Schlaf erleichtern. Langwirksame Formulierungen können eine unzureichende Wirkdauer haben, was am Abend zu einem Symptom-Rebound führt. Aktuelle Leitlinien empfehlen, Schlafstörungen im Rahmen der ADHS-Diagnostik und vor Beginn einer Pharmakotherapie zu erfassen; gesunde Schlafgewohnheiten gelten als erste Maßnahme bei Schlafproblemen. Diese Übersichtsarbeit gibt einen umfassenden Überblick über die Beziehungen zwischen ADHS und Schlaf und stellt ein konzeptionelles Modell der Interaktionsweisen vor: ADHS kann als intrinsisches Merkmal der Störung Schlafprobleme verursachen; Schlafprobleme können ADHS verursachen oder imitieren; ADHS und Schlafprobleme können sich wechselseitig beeinflussen, möglicherweise unter Beteiligung von Komorbiditäten; und ADHS und Schlafprobleme können eine gemeinsame zugrunde liegende neurologische Ätiologie aufweisen.

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Behandlungsansprechen und Remission in einer doppelblinden, randomisierten direkten Vergleichsstudie von Lisdexamfetamindimesilat und Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

Ziele: Ein sekundäres Ziel dieser direkten Vergleichsstudie von Lisdexamfetamindimesilat (LDX) und Atomoxetin (ATX) war die Beurteilung der Behandlungsansprechraten bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und unzureichendem Ansprechen auf Methylphenidat (MPH). Die primären Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Studie SPD489-317 (ClinicalTrials.gov NCT01106430) wurden bereits veröffentlicht.

Methoden: In dieser 9-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurden Patienten im Alter von 6–17 Jahren mit zuvor unzureichendem Ansprechen auf MPH randomisiert (1:1) einer dosisoptimierten Behandlung mit LDX (30, 50 oder 70 mg/Tag) oder ATX zugeteilt (Patienten 70 kg: 0,5–1,2 mg/kg/Tag, maximal 1,4 mg/kg/Tag; Patienten C70 kg: 40, 80 oder 100 mg/Tag). Das Behandlungsansprechen war ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt und wurde vorab als Verringerung des Gesamtwerts der ADHD Rating Scale IV (ADHD-RS-IV) gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 25, 30 oder 50 % definiert. Ein anhaltendes Ansprechen wurde als Verringerung des ADHD-RS-IV-Gesamtwerts gegenüber dem Ausgangswert (C25, C30 oder C50 %) oder als Wert von 1 oder 2 auf der Clinical Global Impressions (CGI)-Improvement-Skala (CGI-I) über die Wochen 4–9 definiert. Zusätzlich wurden CGI-Severity-Werte (CGI-S) als Indikator für eine Remission erfasst.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 267 Patienten eingeschlossen (LDX, n = 133; ATX, n = 134), 200 schlossen die Studie ab (LDX, n = 99; ATX, n = 101). Bis Woche 9 erfüllten signifikant (p,01) größere Anteile der mit LDX behandelten Patienten als der mit ATX behandelten Patienten die Ansprechkriterien einer Verringerung des ADHD-RS-IV-Gesamtwerts gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 25 % (90,5 vs. 76,7 %), 30 % (88,1 vs. 73,7 %) oder 50 % (73,0 vs. 50,4 %). Auch die Raten eines anhaltenden Ansprechens waren bei LDX-behandelten Patienten signifikant (p,05) höher (ADHD-RS-IV C25, 66,1 %; ADHD-RS-IV C30, 61,4 %; ADHD-RS-IV C50, 41,7 %; CGI-I, 52,0 %) als bei ATX-behandelten Patienten (ADHD-RS-IV C25, 51,1 %; ADHD-RS-IV C30, 47,4 %; ADHD-RS-IV C50, 23,7 %; CGI-I, 39,3 %). Schließlich hatten bis Woche 9 60,7 % der mit LDX und 46,3 % der mit ATX behandelten Patienten einen CGI-S-Wert von 1 (normal, überhaupt nicht krank) oder 2 (grenzwertig psychisch krank), und in der LDX-Gruppe erreichten größere Anteile der Patienten eine Verringerung um mindestens eine CGI-S-Kategorie gegenüber dem Ausgangswert.

Schlussfolgerungen: Sowohl die Behandlung mit LDX als auch mit ATX war bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS und zuvor unzureichendem Ansprechen auf MPH mit hohen Behandlungsansprechraten verbunden. Innerhalb der Studienbedingungen war LDX jedoch über alle untersuchten Ansprechkriterien hinweg mit signifikant höheren Behandlungsansprechraten als ATX verbunden. Darüber hinaus wiesen in der LDX-Gruppe größere Anteile der Patienten als in der ATX-Gruppe bis Woche 9 einen CGI-S-Wert von 1 oder 2 auf, was auf eine Symptomremission hinweist. Beide Behandlungen wurden im Allgemeinen gut vertragen; ihre Sicherheitsprofile entsprachen denjenigen früherer Studien.

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Dissoziationen zwischen kognitiven und motorischen Effekten von Psychostimulanzien und Atomoxetin bei hyperaktiven DAT-KO-Mäusen

Begründung: Psychostimulanzien wie Amphetamin und Methylphenidat, die am Dopamintransporter (DAT) angreifen, sind die am häufigsten eingesetzten Medikamente zur Behandlung von Hyperaktivität und kognitiven Defiziten bei Menschen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Während Psychostimulanzien bei gesunden Personen die Aktivität steigern können, üben sie bei Menschen mit ADHS sowie bei hyperaktiven Mäusen ohne Dopamintransporter (DAT-KO-Mäuse) einen „paradoxen“ beruhigenden Effekt aus. Der Wirkmechanismus dieser Medikamente und ihre Auswirkungen auf die Kognition bei fehlendem DAT sind jedoch noch unzureichend verstanden. Ziel dieser Studie war es, die Effekte von Psychostimulanzien sowie noradrenergen und serotonergen Substanzen auf die Kognition bei DAT-KO-Mäusen und normalen (WT-)Wurfgeschwistern zu untersuchen.

Methoden: Wir verwendeten eine kürzlich entwickelte Verhaltensapparatur, das automatisierte H-Labyrinth. Im H-Labyrinth müssen nacheinander drei unterschiedliche Regeln gelernt werden: verzögerte Alternation, Nichtalternation und Umkehrlernen.

Ergebnisse: Die Behandlung von WT-Tieren mit Psychostimulanzien reproduzierte das Verhalten unbehandelter DAT-KO-Mäuse, während sie die kognitive Leistung der DAT-KO-Mäuse „paradoxerweise“ wiederherstellte. Weitere Untersuchungen zur möglichen Beteiligung anderer Monoaminsysteme an der Regulation kognitiver Funktionen zeigten, dass der Noradrenalintransporter-Blocker Atomoxetin die kognitive Leistung von DAT-KO-Mäusen verbesserte, ohne die Hyperaktivität zu beeinflussen. Dagegen hatte der nichtselektive Serotoninrezeptor-Agonist 5CT, der die Hyperaktivität bei DAT-KO-Mäusen antagonisiert, keinen Einfluss auf kognitive Funktionen.

Schlussfolgerungen: Zusammengenommen erlauben diese Daten eine Trennung der lokomotorischen und kognitiven Effekte von ADHS-Medikamenten und legen nahe, dass die Kombination aus DAT-KO-Mäusen und automatisiertem H-Labyrinth ein leistungsfähiges experimentelles Paradigma für die präklinische Entwicklung therapeutischer Ansätze bei ADHS darstellen kann.

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Anwendung von Medikamenten gegen Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung in Dänemark: Eine Arzneimittelverbrauchsstudie aus nationaler Perspektive

Zweck: Ziel der Studie war es, den Einsatz von Medikamenten gegen Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) in Dänemark zwischen 1995 und 2011 aus nationaler Perspektive anhand populationsbasierter Verordnungsdaten zu charakterisieren.

Methoden: Nationale Daten zum Arzneimittelverbrauch in Dänemark zwischen dem 1. Januar 1995 und dem 30. September 2011 wurden dem Registry of Medicinal Product Statistics (RMPS) entnommen. Der Arzneimittelverbrauch wurde mittels deskriptiver Statistik charakterisiert.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 1.085.090 Verordnungen für 54.020 Personen identifiziert. Die Inzidenzrate war in den letzten drei Jahren des Untersuchungszeitraums stabil; gegen Ende zeigte sich eine leicht sinkende Inzidenzrate und eine Stabilisierung der Prävalenz. Die therapeutische Intensität betrug 6,7 definierte Tagesdosen/Person/Tag, bei großen regionalen Unterschieden zwischen 64 und 145 % des nationalen Durchschnitts. Methylphenidat machte 92,6 % der verwendeten DDD aus. Hausärzte leiteten die Behandlung nur selten ein, wobei eine Behandlungsinitiierung auf hausärztliche Empfehlung mit zunehmendem Patientenalter häufiger wurde. Die Erhaltungstherapie war ungefähr gleichmäßig auf die verschiedenen Verordnertypen verteilt. Bei Methylphenidat entfielen 6,1 % des Arzneimittelvolumens auf 1 % der Anwender und 84,4 % auf 50 % der Anwender. Die Daten sprechen daher nicht für einen hohen Anteil besonders starker Anwender.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Analyse sind überwiegend beruhigend; die Daten weisen auf offenbar stagnierende Inzidenz- und Prävalenzraten hin und liefern keine Hinweise auf einen hohen Anteil intensiver Anwender. Das Verordnerprofil bei Neu-Anwendern und die großen regionalen Unterschiede geben jedoch Anlass zur Sorge. Daher ist eine engmaschige Beobachtung des Einsatzes von ADHS-Medikamenten wesentlich.

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ADHS im Kindes- und Jugendalter – Behandlungsmethoden und Bedeutung für den Unterricht in der Schule

Hyperaktive, unaufmerksame und unruhige Kinder und Jugendliche gibt es scheinbar fast in jeder Familie und in jeder Klasse. Das „Phänomen des unruhigen Kindes“, auch oft als „Zappelphilipp“ bezeichnet, ist alltäglich und in vielen Medien vertreten. Die Störung und das Medikament Ritalin® sind häufig Gegenstand vieler Sendungen, Filme und Serien im Fernsehen, so in „The Simpsons“, „Desperate Housewives“ oder „Galileo“, „Quarks und Co“ und ähnlichen. Aber auch Unmengen an Literatur wird angeboten von „Ratgeber ADHS. Informationen für Betroffene, Lehrer und Erzieher zu Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörungen“ (DÖPFNER, M. ET AL. 2007b) bis hin zu „Albtraum ADS. Wie Eltern sich helfen können“ ( MÄHLER, B ET AL. 2007). Sowohl die Kinder als auch die Eltern werden damit konfrontiert. Viele glauben daher, hyperaktive und unaufmerksame Kinder zu haben oder welche zu sein. Eine Frage, die bei der Recherche zu dem Thema Hyperaktivität und Mangel an Aufmerksamkeit aufkommt, ist: „Ist ADHS eine moderne Krankheit?“. Die zweite Frage, die der ersten rasch folgt, ist: „Ist ADHS eine Krankheit?“. Der Schwerpunkt dieser wissenschaftlichen Hausarbeit liegt auf den Behandlungsmethoden der ADHS und der Bedeutung für den Unterricht in der Schule. Dabei wird hauptsächlich Bezug auf Kinder und Jugendliche genommen, obwohl auch Erwachsene an dieser Störung leiden. Bei Behandlungsmethoden werden vor allem Medikamente mit Methylphenidat im Vordergrund stehen.

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Pharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS

Die Leitlinien für die Behandlung hyperkinetischer Störungen im Kindes- und Jugendalter beinhalten neben einer medikamentösen Therapie nichtmedikamentöse – wie psychologische, pädagogische und psychosoziale – Maßnahmen. Die Diagnosestellung sollte in Übereinstimmung mit DSM-IV- bzw. ICD-10-Kriterien erfolgen und auf einer umfassenden Anamnese und diagnostischen Beurteilung beruhen. Eine Pharmakotherapie ist nicht immer angezeigt. Zum jetzigen Zeitpunkt sind Stimulanzien und Atomoxetin das Mittel der Wahl zur pharmakologischen Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung. Sie sind indiziert, wenn verhaltenstherapeutische und psychoedukative Maßnahmen allein nicht ausreichen. Mittlerweile sind neu zugelassene Medikamente und Arzneimittel hinzugekommen, deren Wirkung über den Tag anhält. Darüber hinaus wurde mit Atomoxetin ein Nichtstimulans zugelassen, das inzwischen häufig eingesetzt wird. Allerdings sind alle diese neuen Medikamente mit höheren Kosten verbunden und die Auswahl zwischen ihnen kann schwierig sein.

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Langwirksame Medikamente zur Behandlung der hyperkinetischen Störungen. Teil 2: Ein quantitativer Vergleich der langwirksamen Präparate

Ein Expertengremium aus mehreren europäischen Ländern hat sämtliche verfügbaren veröffentlichten und unveröffentlichten Studienergebnisse zum Einsatz von langwirksamen Medikamenten bei ADHS und hyperkinetischer Störung analysiert und auf dieser Grundlage praktische Empfehlungen zum Einsatz dieser Arzneimittel entwickelt. Im vorliegenden Artikel werden die Ergebnisse dieser Analyse dargestellt, in der die Wirksamkeit von Stimulanzien mit retardierter Freisetzung und Atomoxetin (ATX) anhand ihrer Effektstärken und der Anzahl der notwendigen Behandlungen (Numbers-Needed-to-Treat) verglichen werden. Auf der Grundlage der Analyse wurde gefolgert, (1) Langwirksame Präparate sollten zugelassen sein und eingesetzt werden; (2) Sie sollten kurzwirksame Arzneimittel (aus Kostengründen und wegen der höheren Flexibilität der Dosierung) nicht vollständig ersetzen. Individuelle Therapieoptionen sind erforderlich. (3) Sowohl ATX als auch Stimulanzien mit retardierter Freisetzung sollten zur Verfügung stehen.

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Langwirksame Medikamente zur Behandlung der hyperkinetischen Störungen. Teil 1: Übersicht und Empfehlungen

Ein Expertengremium aus mehreren europäischen Ländern hat sämtliche verfügbaren veröffentlichten und unveröffentlichten Studienergebnisse zum Einsatz von langwirksamen Medikamenten bei ADHS und hyperkinetischer Störung analysiert und auf dieser Grundlage Empfehlungen zur praktischen Anwendung dieser Arzneimittel entwickelt: Auf der Grundlage der Analyse wurde gefolgert: (1) Langwirksame Präparate sollten zugelassen sein und eingesetzt werden; (2) Sie sollen kurzwirksame Arzneimittel (aus Kostengründen und wegen der höheren Flexibilität der Dosierung) nicht vollständig ersetzen. Individuelle Therapieoptionen sind erforderlich. (3) Sowohl ATX als auch Stimulanzien mit retardierter Freisetzung sollten zur Verfügung stehen. Zusätzlich werden ausführliche Empfehlungen gegeben, nach welchen Kriterien ein spezifisches Präparat für den individuellen Patienten ausgewählt werden sollte.

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Behandlung von ADHS mit Atomoxetin. Empfehlung zur Medikamentenumstellung von Stimulanzien auf Atomoxetin

Die Mehrzahl der wegen einer ADHS in der Praxis vorgestellten Kinder erhält keine Medikation, obwohl die Pharmakotherapie des ADHS der effizienteste Baustein eines multimodalen Behandlungsansatzes darstellt. Im Allgemeinen wird bei wegen ADHS medikamentös behandelten Kindern das Stimulanz Methylphenidat verabreicht. Nachteilig bei einer Stimulanzientherapie sind jedoch die teils fehlende oder nicht ausreichende Wirksamkeit, das Nebenwirkungs- sowie das Missbrauchspotenzial. Der selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Atomoxetin bietet sich hier als Alternative an. Dessen Pharmakologie, Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern und Jugendlichen werden vorgestellt sowie Hinweise für die Überleitung von Stimulanzien auf Atomoxetin gegeben.

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Atomoxetinbehandlung von Kindern und Jugendlichen mit ADHS – Klinische Fragen und Antworten

Es wurde eine systematische Literaturanalyse der publizierten klinischen Studien sowie der Posterbeiträge über Atomoxetin durchgeführt, um so detailliert zur Pharmakologie, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Wirkdauer, Einsetzbarkeit bei komorbiden Störungen, zum Vergleich von Atomoxetin mit Methylphenidat, zu unerwünschten (Langzeit)Effekten und zur Langzeitwirkung Stellung nehmen zu können. Atomoxetin ist ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer und als erste Substanz, die nicht zur Gruppe der Stimulanzien gehört, für die Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Die Wirksamkeit ist in klinischen Studien an über 4000 Patienten erprobt worden. Atomoxetin erwies sich im Hinblick auf die Reduktion von Impulsivität, Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörung als überlegen im Vergleich zu Plazebo. Es gibt Hinweise auf eine ähnlich gute oder etwas geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Methylphenidat. Im Regelfall wurde Atomoxetin gut vertragen. Die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen sind Verminderung des Appetits, Abdominalbeschwerden, Müdigkeit und Schwindel. Diese wurden als mild eingestuft und traten meist zu Therapiebeginn auf. Die vorliegenden Studienergebnisse zeigen, dass Atomoxetin eine viel versprechende Substanz zur Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen ist.

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