Missense-Mutationen des Dopamintransporters stehen im Zusammenhang mit Parkinsonismus und ADHS im Erwachsenenalter.

Zusammenfassung

Parkinsonismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) sind weit verbreitete Hirnerkrankungen, die mit Störungen der dopaminergen Signalübertragung einhergehen. Der Natrium-gekoppelte Dopamintransporter (DAT) reguliert die Dopaminhomöostase, doch sein Beitrag zur Erkrankung ist noch weitgehend unerforscht. In dieser Studie analysierten wir eine Kohorte von Patienten mit atypischer Bewegungsstörung und identifizierten zwei DAT-kodierende Varianten, DAT-Ile312Phe und eine mutmaßliche De-novo-Mutation, DAT-Asp421Asn, bei einem erwachsenen Mann mit früh einsetzendem Parkinsonismus und ADHS. DAT-SPECT- und FDG-PET/MRT-Untersuchungen zeigten, dass der Patient an einer progressiven dopaminergen Neurodegeneration litt. In heterologen Zellen wiesen beide DAT-Varianten eine deutlich reduzierte Dopaminaufnahmekapazität, aber ein erhaltenes Membrantargeting auf, was auf eine beeinträchtigte katalytische Aktivität hindeutet. Computersimulationen und Aufnahmeexperimente legten nahe, dass die Funktionsstörung der DAT-Asp421Asn-Mutante auf einer beeinträchtigten Natriumbindung beruht, was mit der Annahme übereinstimmt, dass Asp421 Natrium an der zweiten Natriumbindungsstelle koordiniert. Substrat-Efflux-Experimente zeigten für DAT-Asp421Asn einen konstitutiven, anomalen Dopamin-Efflux, und elektrophysiologische Analysen identifizierten einen hohen Kationenverlust, der die dopaminerge Neurotransmission zusätzlich stören könnte. Unsere Ergebnisse verknüpfen spezifische DAT-Missense-Mutationen mit neurodegenerativem, früh einsetzendem Parkinsonismus. Darüber hinaus untermauert die neuropsychiatrische Komorbidität die Annahme, dass DAT-Missense-Mutationen einen Risikofaktor für ADHS darstellen, und deutet darauf hin, dass komplexe Korrelationen zwischen DAT-Genotyp und -Phänotyp zu verschiedenen dopaminergen Pathologien beitragen.