Duplikationen bei ADHS-Patienten beherbergen neurobehaviorale Gene, die zusammen mit Genen exprimiert werden, die mit Hyperaktivität bei der Maus in Verbindung stehen.

Zusammenfassung

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine im Kindesalter beginnende Störung, die bei 5,3 % der Kinder und 1–4 % der Erwachsenen auftritt. ADHS ist stark erblich bedingt, und bei Betroffenen finden sich häufig große Kopienzahlvarianten (CNVs) (> 500 kb). Wie diese CNVs ihre Wirkung entfalten, ist jedoch noch weitgehend unverstanden. Wir untersuchten die Gene, die von 71 großen, seltenen und überwiegend vererbten CNVs betroffen sind, die bei 902 Personen mit ADHS identifiziert wurden. Mithilfe von Maus-Knockout-Analysen zur funktionellen Anreicherung, die auf Verhaltensphänotypen basieren, welche durch die gezielte Unterbrechung von 1:1-Maus-Orthologen entstehen, sowie humanen gehirnspezifischen raumzeitlichen Expressionsdaten, identifizierten wir gemeinsame molekulare Signalwege der Gene, die zu den angereicherten Phänotypen beitragen. 22 % der bei ADHS-Betroffenen duplizierten Gene, für die Maus-Phänotypinformationen vorlagen, waren mit abnormalen Lern-, Gedächtnis- und Konditionierungsphänomenen („l/m/c“) assoziiert. Obwohl dies in einer zweiten ADHS-Kohorte nicht beobachtet wurde, identifizierten wir eine ähnliche Anreicherung von Genen, die durch acht neu aufgetretene CNVs dupliziert wurden und bei acht Personen mit Hyperaktivität und/oder kurzer Aufmerksamkeitsspanne („Hyperaktivität/SAS“, die ontologisch abgeleiteten phänotypischen Komponenten von ADHS) vorlagen. Im Gehirn wurden Gene, die bei Patienten mit ADHS und Hyperaktivität/SAS dupliziert wurden und deren Orthologe nach einer Störung l/m/c-Phänotypen in der Maus hervorrufen („Kandidatengene“), gemeinsam exprimiert, sowohl untereinander als auch mit Genen, deren Mausmodelle Hyperaktivität zeigen. Darüber hinaus wurden Gene, die mit Hyperaktivität in der Maus assoziiert sind, signifikant häufiger mit ADHS-Kandidatengenen gemeinsam exprimiert als mit ähnlich identifizierten Genen von Personen mit intellektueller Beeinträchtigung. Unsere Ergebnisse stützen eine von intellektueller Beeinträchtigung verschiedene Ätiologie für ADHS, die mechanistisch mit Genen verwandt ist, die mit Hyperaktivitätsphänotypen in anderen Säugetierarten assoziiert sind.