Seltene genetische Varianten erhöhen das ADHS-Risiko stark und weisen auf neuronale Mechanismen hin

Zusammenfassung

ADHS ist eine neurologische Entwicklungsstörung mit starkem genetischem Anteil. Häufige Risikovarianten sind bekannt, die Rolle seltener Varianten war jedoch weitgehend unklar. In Exomsequenzdaten von 8.895 Personen mit ADHS und 53.780 Kontrollpersonen wurden drei Gene identifiziert – MAP1A, ANO8 und ANK2 –, deren seltene kodierende Varianten das ADHS-Risiko deutlich erhöhten. Die Proteininteraktionsnetzwerke dieser Gene waren mit seltenen Risikogenen anderer neurologischer Entwicklungsstörungen sowie Genen für Zytoskelettorganisation, Synapsenfunktion und RNA-Verarbeitung angereichert. Besonders assoziierte Gene wurden in prä- und postnatalen Entwicklungsphasen des Gehirns und in mehreren Nervenzelltypen verstärkt exprimiert, darunter GABAerge und dopaminerge Neuronen. Schädliche Varianten waren bei Erwachsenen mit ADHS mit geringerem sozioökonomischem Status, niedrigerer Bildung und einem Rückgang von durchschnittlich 2,25 IQ-Punkten pro Variante verbunden. Menschen mit ADHS und intellektueller Beeinträchtigung trugen insgesamt mehr seltene Varianten; andere psychiatrische Komorbiditäten zeigten dagegen nur für jeweils spezifische Gensätze eine erhöhte Belastung. Dies spricht dafür, dass psychiatrische Komorbidität bei ADHS eher durch seltene Varianten in spezifischen Genen als durch eine allgemeine Variantenlast erklärt wird.