Eine Störung des ASTN2/TRIM32-Locus auf 9q33.1 ist bei Männern ein Risikofaktor für Autismus-Spektrum-Störungen, ADHS und andere neurologische Entwicklungsstörungen.
Anath Lionel, Kristiina Tammimies, Andrea Vaags, Jill Rosenfeld, Joo Ahn, Daniele Merico, Abdul Noor, Cassandra Runke, Vamsee Pillalamarri, Melissa Carter, Matthew Gazzellone, Bhooma Thiruvahindrapuram, Christina Fagerberg, Lone Laulund, Giovanna Pellecchia, Sylvia Lamoureux, Charu Deshpande, Jill Clayton-Smith, Ann White, Susan Leather, John Trounce, H. Melanie Bedford, Eli Hatchwell, Peggy Eis, Ryan K C Yuen, Susan Walker, Mohammed Uddin, Michael Geraghty, Sarah Nikkel, Eva Tomiak, Bridget Fernandez, Noam Soreni, Jennifer Crosbie, Paul Arnold, Russell Schachar, Wendy Roberts, Andrew Paterson, Joyce So, Peter Szatmari, Christina Chrysler, Marc Woodbury-Smith, R. Brian Lowry, Lonnie Zwaigenbaum, Divya Mandyam, John Wei, Jeffrey Macdonald, Jennifer Howe, Thomas Nalpathamkalam, Zhuozhi Wang, Daniel Tolson, David Cobb, Timothy Wilks, Mark Sorensen, Patricia Bader, Yu An, Bai-Lin Wu, Sebastiano Musumeci, Corrado Romano, Diana Postorivo, Anna Nardone, Matteo Della Monica, Gioacchino Scarano, Leonardo Zoccante, Francesca Novara, Orsetta Zuffardi, Roberto Ciccone, Vincenzo Antona, Massimo Carella, Leopoldo Zelante, Pietro Cavalli, Carlo Poggiani, Ugo Cavallari, Bob Argiropoulos, Judy Chernos, Charlotte Brasch-Andersen, Marsha Speevak, Marco Fichera, Caroline Ogilvie, Yiping Shen, Jennelle Hodge, Michael Talkowski, Dimitri Stavropoulos, Christian Marshall, Stephen Scherer (2014)
Human Molecular Genetics 23(10), 2752-2768
Zusammenfassung
Seltene Kopienzahlvarianten (CNVs), die ASTN2 oder sowohl ASTN2 als auch TRIM32 betreffen, wurden in genomweiten Studien an einigen Personen mit neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) auf Chromosom 9q33.1 beschrieben. Die wirbeltierspezifischen Astrotaktine ASTN2 und sein Paralog ASTN1 spielen eine Schlüsselrolle bei der gliazellgesteuerten neuronalen Migration während der Gehirnentwicklung. Um die Prävalenz von Astrotaktin-Mutationen zu bestimmen und das zugehörige phänotypische Spektrum zu beschreiben, untersuchten wir ASTN2/TRIM32 und ASTN1 (1q25.2) auf exonale CNVs in klinischen Microarray-Daten von 89.985 Personen an 10 Standorten, darunter 64.114 NDD-Patienten. In diesem klinischen Datensatz identifizierten wir 46 Deletionen und 12 Duplikationen, die ASTN2 betreffen. Deletionen von ASTN1 waren deutlich seltener. Deletionen nahe dem 3'-Terminus von ASTN2, die alle Transkriptisoformen beeinträchtigen würden (eine Untergruppe dieser Deletionen umfasste auch TRIM32), waren bei Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen (NDD) im Vergleich zu 44.085 populationsbasierten Kontrollpersonen signifikant häufiger (p = 0,002). Häufige Phänotypen bei Personen mit solchen Deletionen sind Autismus-Spektrum-Störung (ASS), Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Sprachverzögerung, Angststörungen und Zwangsstörungen (OCD). Die 3'-terminalen ASTN2-Deletionen waren bei männlichen Patienten mit NDD im Vergleich zu den Kontrollpersonen signifikant häufiger, nicht jedoch bei weiblichen. Die Quantifizierung der ASTN2-RNA im menschlichen Gehirn ergab kürzere Isoformen, die von einer alternativen Transkriptionsstartstelle mit jüngerem evolutionärem Ursprung nahe dem 3'-Ende exprimiert werden. Spatiotemporale Expressionsanalysen im menschlichen Gehirn zeigten eine konstant hohe ASTN1-Expression, während die ASTN2-Expression im frühen embryonalen Neokortex und im postnatalen Kleinhirnkortex ihren Höhepunkt erreichte. Unsere Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die Rolle der Astrotactine in der Psychopathologie und ihr Zusammenspiel in der menschlichen Neuroentwicklung.
Kategorien: ADHS bei Erwachsenen, Angststörungen, Autismus-Spektrum-Störungen
Schlagwörter: ADHS, Kinder, Jugendliche, Erwachsene, Hyperaktivität, Angst, Autismus-Spektrum-Störung, Genetik, Prävalenz, Geschlecht, Schule