Der Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer Captopril verhindert die Hyperaktivität und Impulsivität von Neurokinin-1-Rezeptor-Gen-Knockout-Mäusen: Geschlechtsunterschiede und Implikationen für die Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung

Zusammenfassung

Mäuse ohne funktionelle Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1R-/-) zeigen Verhaltensauffälligkeiten, die der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ähneln: Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit. Der bevorzugte Ligand für NK1R, Substanz P, wird durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) metabolisiert, das Bestandteil des Renin-Angiotensin-Systems (BRAS) im Gehirn ist. Da das BRAS nachweislich die Lokomotorik und die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflusst, untersuchten wir die Wirkung von BRAS-Inhibitoren auf diese Verhaltensweisen bei NK1R-/- und Wildtyp-Mäusen. Zunächst testeten wir die Wirkung des ACE-Hemmers Captopril auf die Lokomotorik. Aufgrund der bekannten Geschlechtsunterschiede sowohl bei ADHS als auch bei der ACE-Aktivität verglichen wir die Wirkung von Captopril bei männlichen und weiblichen Mäusen. Lokomotorische Hyperaktivität trat nur bei männlichen NK1R-/- Mäusen auf und konnte durch die Behandlung mit Captopril aufgehoben werden. Im Gegensatz dazu blieben männliche Wildtyp-Mäuse und weibliche Tiere beider Genotypen von der ACE-Hemmung unbeeinflusst. Anschließend untersuchten wir die Wirkung der Angiotensin-AT1- (Losartan) und AT2-Rezeptorantagonisten (PD 123319) auf die lokomotorische Aktivität männlicher NK1R-/- und Wildtyp-Mäuse. Beide Antagonisten erhöhten die lokomotorische Aktivität der NK1R-/- Mäuse, hatten jedoch keinen Einfluss auf die Wildtyp-Mäuse. Abschließend testeten wir die Wirkung von Captopril auf die Leistung männlicher NK1R-/- und Wildtyp-Mäuse im 5-Wahl-Reaktionszeittest (5-CSRTT) und stellten fest, dass die ACE-Hemmung die Impulsivität der NK1R-/- Mäuse verhinderte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte, bei ADHS gestörte Verhaltensweisen durch eine Interaktion zwischen dem BRAS und dem NK1R beeinflusst werden, und legen nahe, dass ACE-Hemmer eine neue Behandlungsmöglichkeit für diese Störung darstellen könnten.