Die seltene DAT-kodierende Variante Val559 beeinträchtigt die Funktion von DA-Neuronen, verändert das Verhalten und verändert die In-vivo-Reaktionen auf Psychostimulanzien.

Zusammenfassung

Trotz der entscheidenden Rolle des präsynaptischen Dopamintransporters (DAT, SLC6A3) bei der Dopamin-Clearance und der Wirkung von Psychostimulanzien sind die Hinweise darauf, dass eine DAT-Dysfunktion das Risiko für psychische Erkrankungen erhöht, indirekt. Kürzlich identifizierten wir eine seltene, nicht-synonyme Slc6a3-Variante, die die DAT-Substitution Ala559Val bei zwei männlichen Geschwistern mit der Diagnose Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) hervorruft. Andere Studien identifizierten diese Variante auch bei Patienten mit bipolarer Störung (BPS) und Autismus-Spektrum-Störung (ASS). In früheren Studien mit transfizierten Zellen beobachteten wir, dass der DAT-Val559-Transporter zwar normale Gesamt- und Oberflächenproteinspiegel sowie eine normale Dopamin-Erkennung und -Aufnahme aufweist, jedoch einen anomalen Dopamin-Efflux (ADE) zeigt und nicht in der Lage ist, Amphetamin (AMPH)-stimulierte Dopamin-Freisetzung auszulösen. Um die Bedeutung dieser Befunde in vivo zu untersuchen, erzeugten wir DAT-Val559-Knock-in-Mäuse. In diesem Modell zeigen wir erhöhte extrazelluläre Dopaminspiegel, eine veränderte Funktion des somatodendritischen und präsynaptischen D2-Dopaminrezeptors (D2R), eine verminderte Fähigkeit der Dopamin-Terminals, die Depolarisation und die durch Amphetamine ausgelöste Dopaminfreisetzung zu unterstützen, sowie Störungen des basalen und durch Psychostimulanzien induzierten Bewegungsverhaltens. Zusammenfassend belegen unsere Studien einen funktionellen Einfluss der DAT-Val559-Variante in vivo und stützen die Annahme, dass eine DAT-Dysfunktion das Risiko für psychische Erkrankungen beeinflussen kann.