Horizonte der psychiatrischen Genetik und Epigenetik: Wo stehen wir und wohin geht die Reise?

Zusammenfassung

Heutzutage haben multinationale Studien, die genomweite Assoziationsstudien (GWAS) für über 1.000.000 Polymorphismen an über 100.000 Fällen mit schweren psychiatrischen Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollgruppen nutzen und diese mit Next-Generation-Sequenzierung kombinieren, etwa 100 genetische Polymorphismen identifiziert, die mit Schizophrenie (SCZ), bipolarer Störung (BD), Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) usw. assoziiert sind. Die Effektstärke jeder einzelnen genetischen Mutation war jedoch im Allgemeinen gering (<1 %), und insgesamt erklären sie nur einen winzigen Bruchteil dieser psychischen Erkrankungen. Darüber hinaus war keiner dieser Polymorphismen spezifisch für einen bestimmten Phänotyp, was darauf hindeutet, dass es sich lediglich um genetische Risikofaktoren und nicht um ursächliche Mutationen handelt. Das Fehlen der Identifizierung des/der Hauptgene(s) in umfangreichen genetischen Studien hat die Tendenz verstärkt, die Rolle von Umweltfaktoren bei psychiatrischen und anderen komplexen Erkrankungen erneut zu untersuchen. Diesmal jedoch auf zellulärer/molekularer Ebene, vermittelt durch epigenetische Mechanismen, die vererbbar, aber durch Interaktion mit der Umwelt reversibel sind. Inzwischen haben genspezifische oder genomweite epigenetische Analysen Hunderte von abweichenden epigenetischen Markierungen im Blut und Gehirn von Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen aufgedeckt. Diese umfassen Abweichungen in der DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und der Expression von microRNAs. Interessanterweise modulieren die meisten gängigen Psychopharmaka wie Valproat, Lithium, Antidepressiva, Antipsychotika und sogar die Elektrokrampftherapie (EKT) epigenetische Codes. Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass Umwelteinflüsse, einschließlich der pränatalen Umgebung und frühkindlicher Ereignisse, bei den meisten psychiatrischen Erkrankungen bedeutsamer sein könnten als genetische Faktoren. Das Ausbleiben signifikanter Ergebnisse in groß angelegten Genstudien führte zu einer Neubewertung der bisher angenommenen Rolle der Genetik. Wir befinden uns nun an einem Wendepunkt der Genomforschung, an dem Umweltfaktoren, die über epigenetische Mechanismen die Gehirnentwicklung und -funktionen beeinflussen und so Krankheitsphänotypen hervorrufen können, neu bewertet werden.