Seltene DRD4-Varianten bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS): Weitere Erkenntnisse aus einer Geburtskohortenstudie

Zusammenfassung

Der Dopaminrezeptor D4 (DRD4) ist eines der am besten untersuchten Kandidatengene für die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Frühere Studien mit klinischen Proben beobachteten bei ADHS-Patienten eine Häufung seltener Varianten und nicht-synonymer Mutationen in der VNTR-Region des 7R-Allels. Wir vermuten, dass die genetische Heterogenität in der VNTR ein wichtiger Faktor in der Pathophysiologie von ADHS ist. Die Probanden der vorliegenden Studie stammen aus der Pelotas-Geburtskohortenstudie von 1993 (N = 5.249). Wir führten eine Assoziationsstudie mit den 4.101 Probanden durch, von denen DNA-Proben vorlagen. Die Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitsdefizitwerte wurden im Alter von 11 und 15 Jahren mithilfe der Elternversion des Fragebogens zu Stärken und Schwierigkeiten (SDQ) erhoben. Der Beitrag der Allellänge und seltener Varianten zur Prädisposition für hohe Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitsdefizitwerte wurde mittels multivariater logistischer Regression analysiert. Es wurde kein Einfluss der Allellänge auf hohe Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitsdefizitwerte beobachtet. Im Gegensatz dazu waren bei einer Resequenzierung/Haplotypisierung einer Teilstichprobe alle seltenen Varianten des 7R-Gens sowie nicht-synonyme seltene Varianten des 7R-Gens mit hohen Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitsdefizitwerten assoziiert (OR = 2,561; p = 0,024 bzw. OR = 3,216; p = 0,008). Ein Trend zur Assoziation wurde für seltene Varianten des 4R-Gens beobachtet. Neu identifizierte kodierende Mutationen betrafen zehn neue Motive, darunter viele bisher unbekannte Deletionen, die zu unterschiedlichen Stoppcodons führen. Unsere Ergebnisse deuten auf einen Beitrag seltener DRD4-7R-Varianten zu hohen Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitsdefizitwerten in einer populationsbasierten Stichprobe einer großen Geburtskohorte hin. Diese Ergebnisse liefern weitere Belege für einen Einfluss seltener DRD4-7R-Varianten und die allelische Heterogenität auf die genetische Prädisposition für ADHS.