Methylphenidat übt dosisabhängige Wirkungen auf Glutamatrezeptoren und Verhaltensweisen aus.

Zusammenfassung

HINTERGRUND: Methylphenidat (MPH), ein Psychostimulans zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), steigert die Wachheit und verbessert die Aufmerksamkeit. Der Missbrauch von MPH wird jedoch mit einem erhöhten Risiko für Aggression und Psychosen in Verbindung gebracht. Ziel dieser Studie war es, den molekularen Mechanismus der komplexen Wirkungen von MPH zu ermitteln. METHODEN: Vier Wochen alten Ratten wurde eine MPH-Injektion in unterschiedlichen Dosierungen verabreicht. Der Einfluss von MPH auf die glutamaterge Signalübertragung in Pyramidenzellen des präfrontalen Kortex wurde gemessen. Parallel dazu wurden die durch MPH hervorgerufenen Verhaltensänderungen untersucht. ERGEBNISSE: Die Verabreichung von niedrig dosiertem Methylphenidat (MPH, 0,5 mg/kg) potenzierte selektiv N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-vermittelte exzitatorische postsynaptische Ströme (EPSCs) über die Aktivierung adrenerger Rezeptoren, während hoch dosiertes MPH (10 mg/kg) sowohl NMDAR- als auch AMP-vermittelte EPSCs unterdrückte. Die dualen Effekte von MPH auf EPSCs waren mit bidirektionalen Veränderungen der Oberflächenkonzentration von Glutamatrezeptor-Untereinheiten assoziiert. Verhaltenstests zeigten zudem, dass niedrig dosiertes MPH das präfrontale Cortex-vermittelte Erkennen zeitlicher Abfolgen und die Aufmerksamkeit förderte. Tiere, denen hoch dosiertes MPH injiziert wurde, wiesen eine signifikant erhöhte lokomotorische Aktivität auf. Die Hemmung der Funktion des synaptosomalen Proteins 25 (SAP25), eines wichtigen SNARE-Proteins, das an der NMDAR-Exozytose beteiligt ist, blockierte den durch niedrig dosiertes Methylphenidat (MPH) hervorgerufenen Anstieg NMDAR-vermittelter EPSCs. Bei Tieren, die wiederholtem Stress ausgesetzt waren, stellte die Gabe von niedrig dosiertem MPH die NMDAR-Funktion und das Gedächtnis für die zeitliche Abfolge effektiv wieder her, und zwar über einen von SAP25 abhängigen Mechanismus. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese Ergebnisse liefern einen möglichen Mechanismus, der sowohl den kognitionsfördernden Effekten von niedrig dosiertem MPH als auch den psychoseauslösenden Effekten von hoch dosiertem MPH zugrunde liegt.