Fehlende Kinase-unabhängige Aktivität von PI3Kgamma im Locus coeruleus induziert ADHS-Symptome durch verstärkte CREB-Signalgebung.

Zusammenfassung

Obwohl PI3Kγ in entzündlichen und kardiovaskulären Erkrankungen umfassend untersucht wurde, steht die Erforschung seiner Funktionen im Gehirn noch am Anfang. Es ist bekannt, dass PI3Kγ in Neuronen vorkommt und dass der Mangel an PI3Kγ bei Mäusen zu einer beeinträchtigten synaptischen Plastizität führt, was auf eine Rolle in der Verhaltensflexibilität hindeutet. Mehrere neuropsychiatrische Erkrankungen, wie die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), gehen mit einer Beeinträchtigung der Verhaltensflexibilität einher. Wir haben hier eine bisher unbekannte Expression von PI3Kγ in den noradrenergen Neuronen des Locus coeruleus (LC) im Hirnstamm nachgewiesen. Diese Expression dient als Mechanismus zur Regulation der Aktivität von PI3Kγ und beeinflusst somit Aufmerksamkeit, Lokomotion und Sozialverhalten. Insbesondere zeigen wir einen bisher unbekannten Phänotyp von PI3Kγ-Knockout-Mäusen (PI3Kγ-KO-Mäusen), der ADHS-Symptomen ähnelt. Diese Mäuse weisen Defizite in den Bereichen Aufmerksamkeit und Gedächtnis, typische Hyperaktivität sowie soziale Funktionsstörungen auf. Darüber hinaus zeigen wir, dass der ADHS-Phänotyp von einer Dysregulation der CREB-Signalübertragung abhängt, die durch eine Kinase-unabhängige PI3Kγ-PDE4D-Interaktion in den noradrenergen Neuronen des Locus coeruleus hervorgerufen wird. Damit eröffnen wir neue Möglichkeiten für die mechanistische und therapeutische Forschung bei ADHS.