GIT1 wird mit ADHS beim Menschen und ADHS-ähnlichem Verhalten bei Mäusen in Verbindung gebracht.

Zusammenfassung

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine psychiatrische Erkrankung, von der etwa 5 % der Kinder im Schulalter betroffen sind; die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch weitgehend ungeklärt. Wir berichten hier über einen bisher unbekannten Zusammenhang zwischen dem G-Protein-gekoppelten Rezeptor-Kinase-interagierenden Protein 1 (GIT1) und ADHS beim Menschen. Ein intronischer Einzelnukleotid-Polymorphismus in GIT1, dessen seltenes Allel eine reduzierte GIT1-Expression verursacht, zeigt eine starke Assoziation mit der ADHS-Anfälligkeit beim Menschen. Git1-defiziente Mäuse weisen ADHS-ähnliche Phänotypen auf, darunter Hyperaktivität, verstärkte Theta-Rhythmen im Elektroenzephalogramm (EEG) sowie Lern- und Gedächtnisstörungen. Die Hyperaktivität in Git1(-/-)-Mäusen wird durch Amphetamin und Methylphenidat, Psychostimulanzien, die häufig zur Behandlung von ADHS eingesetzt werden, aufgehoben. Darüber hinaus normalisiert Amphetamin die verstärkten Theta-Rhythmen und die Gedächtnisstörungen. Ein GIT1-Mangel bei Mäusen führt zu einer verminderten RAC1-Signalübertragung (Ras-verwandtes C3-Botulinumtoxin-Substrat-1) und einer reduzierten präsynaptischen Hemmung. Darüber hinaus verschiebt er das Gleichgewicht zwischen neuronaler Erregung und Hemmung in postsynaptischen Neuronen hin zur Erregung. Unsere Studie identifiziert eine bisher unbekannte Beteiligung von GIT1 an der menschlichen ADHS und zeigt, dass ein GIT1-Mangel bei Mäusen zu psychostimulanzienresponsiven ADHS-ähnlichen Phänotypen führt.