Die Hemmung der Glykogensynthasekinase-3beta im medialen präfrontalen Kortex vermittelt die paradoxe Wirkung von Amphetamin in einem Mausmodell für ADHS.

Zusammenfassung

Psychostimulanzien zeigen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Es wird allgemein angenommen, dass sie ADHS-Symptome durch Eingriffe in die monoaminerge Signalübertragung lindern. Wir kombinierten Verhaltenspharmakologie, Neurochemie und molekulare Analysen, um die Mechanismen zu identifizieren, die der paradoxen beruhigenden Wirkung von Amphetamin bei Mäusen mit niedrigem Angstverhalten (LAB-Mäusen), einem neuartigen multigenetischen Tiermodell für ADHS, zugrunde liegen. Amphetamin (1 mg/kg) und Methylphenidat (10 mg/kg) lösten eine ähnliche Dopamin- und Noradrenalin-Freisetzung im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und im Striatum von LAB-Mäusen aus. Im Gegensatz dazu verringerte Amphetamin die lokomotorische Aktivität, während Methylphenidat sie erhöhte. Dies spricht gegen Veränderungen der Dopamin- und/oder Noradrenalin-Freisetzung als Mediatoren der paradoxen Wirkungen von Amphetamin. Die beruhigende Wirkung von Amphetamin korrelierte mit der Hemmung der Glykogen-Synthase-Kinase 3β (GSK3β)-Aktivität, insbesondere im mPFC. Dementsprechend verringerten sowohl die systemische Gabe des GSK3β-Inhibitors TDZD-8 (20 mg/kg) als auch lokale Mikroinjektionen von TDZD-8 und Amphetamin in den mPFC, nicht aber in das Striatum, die lokomotorische Aktivität von LAB-Mäusen. Die Wirkung von Amphetamin scheint von der NMDA-Rezeptor-Signalübertragung abzuhängen, da eine Vor- oder gleichzeitige Behandlung mit MK-801 (0,3 mg/kg) die Wirkung von Amphetamin (1 mg/kg) auf die Lokomotion und die Phosphorylierung von GSK3β im mPFC aufhob. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die paradoxe beruhigende Wirkung von Amphetamin bei hyperaktiven LAB-Mäusen mit einer verminderten GSK3β-Aktivität im mPFC einhergeht. Dieser Effekt scheint unabhängig von der Dopamin- oder Noradrenalin-Freisetzung zu sein, ist aber von der NMDA-Rezeptor-Signalgebung abhängig.